Tragični slučaj Vladimira Matijanića koji je u prošlog četvrtka pokopan u Splitu, otvorio je mnoga pitanja, među njima i dostupnost te učinkovitost lijekova koji se koriste kod težih oblika bolesti COVID-19 i pacijenata iz rizične skupine. Pojavljivale su se oprečne informacije o zalihama lijeka koji se daje određenim skupinama pacijenata radi sprječavanja komplikacija COVID-a. Dubrovačka infektologinja, doc. dr. sc. Ljiljana Betica Radić, odgovorila je na pitanja koja proteklih dana postavlja čitava Hrvatska: koji lijekovi se koriste kod teških bolesnika zaraženih koronavirusom, koliko su učinkoviti u sprječavanju komplikacija i fatalnog ishoda, ima li ga u bolnici te kakav je to 'spasonosni' Paxlovid.
Svi lijekovi koji se odobre od Europske agencije za lijekove, cetraliziranim postupkom su odobreni za upotrebu u svim zemljama Europske unije. Neki lijekovi su od posebnog značenja, kao što su cjepiva i lijekovi za liječenje COVID-19, a ne mogu se kupiti slobodno u ljekarni. Zemlje članice potpisuju ugovore s EU o potrebnim količinama lijekova, a svaka je država odgovorna za distribuciju.
- Prema neslužbenim informacijama, nakon Slovenije i Hrvatska će vrlo skoro dobiti Paxlovid, prvi peroralni antivirusni lijek. U Općoj bolnici Dubrovnik zalihe drugog antivirusnog lijeka remdesivira (RDV) smo potrošili, dok se vrlo skupa monoklonska protutijela (mAb) casirivimab/imdevimab (Renapreve), dostupna u Hrvatskoj, više ne preporučuju jer nemaju dovoljno djelovanja protiv varijanti omicrona. Liječenje otežava činjenica što je kod aktualne BA5 subvarijante omicrona brzi test često negativan prva tri pa i do pet dana, u vrijeme kada bi neki od odobrenih antivirusnih lijekova mogao imati povoljni učinak na smanjenje viremije. Općenito, medicinska skrb usmjerena je na one koji imaju ozbiljne simptome, otežano disanje, kratkoću daha i potreban im je kisik i potporna njega koja je dostupna samo u bolnici – objašnjava prim. dr. Betica Radić, specijalist infektologije i pedijatrijske infektologije.
Ovako se liječe oboljeli
Prema nacionalnim smjernicama za liječenje oboljelih od COVID-19, koje se obnavljaju ovisno o dokazima utemeljenima na randomiziranim kontroliranim kliničkim studijama, osnova liječenja je ublažavanje simptoma, sprječavanje komplikacija i progresije bolesti, simptomatsko i suportivno liječenje, uključujući mjere intenzivnog liječenja te primjena antivirusnih i imunomodulatornih lijekova, kaže sugovornica. Neke od antivirusnih i imunomodulatornih lijekova koriste i u Općoj bolnici Dubrovnik kod selekcioniranih bolesnika, ovisno o dostupnosti. Kako pojašnjava prim. dr. Betica Radić, potporno liječenje uključuje liječenje kisikom putem nosnog katetera ili maske, visokoprotočni kisik (HFNC) i, ako je potrebno, mehaničku ventilaciju.
- Antikoagulantna profilaksa ostaje nejasna kod koga i do koje razine. Pacijenti na intenzivnoj njezi imaju visoke postotke ugrušaka, od duboke venske tromboze, plućne embolije do trombotskih događaja kao što su infarkt miokarda i cerebrovaskularni inzult. Sekundarne infekcije, osobito kod teških, kritično bolesnih pacijenata na intenzivnoj njezi javljaju se u 13 do 44 posto slučajeva. Potrebno je procijeniti i liječiti bakterijsku ili gljivičnu superinfekciju. Česti su "nozokomijalni" patogeni – kaže sugovornica i napominje kako do superinfekcije kod takvih pacijenata obično dođe 10 do 17 dana od pojave simptoma.
Ovih se dana u javnosti najviše govori o antivirusnim lijekovima do kojih Matijanić nije uspio doći.
Prema preporukama američkog Nacionalnog instituta za zdravlje (NIH) i Američkog udruženja infektologa (IDSA), za izvanbolničko liječenje COVID-19 kod blage do umjerene infekcije kod bolesnika koji bi mogli razviti teški oblik bolesti, preporučeni su sljedeći antivirusni lijekovi (silaznim redoslijedom preferencija): nirmatrelvir/ritonavir "Paxlovid", monoklonska protutijela (mAb), rekonvalescentna plazma, poliklonalna protutijela, remdesivir i molnupiravir.
Imunomodulatorni lijekovi koriste se u cilju prekida nekontroliranog hiperinflamatornog odgovora koji nalikuje sindromu otpuštanja citokina i uzrokuje ozljedu pluća. Najveći početni interes odnosio se na anti-IL6 agense. Svi su dostupni u Hrvatskoj i daju se selekcioniranim bolesnicima, kaže dubrovačka liječnica, a to su: deksametazon, baricitinib, tocilizumab i sarilumab.
Remdesivir
U kojim se slučajevima pacijentima daje remdesivir i što je pokazalo iskustvo o njegovoj učinkovitosti?
Prema nacionalnim smjernicama za liječenje oboljelih od COVID-19, remdesivir se preporučuje primijeniti u svrhu liječenja blažih do srednje teških oblika ove bolesti u pacijenata koji imaju jedan ili više uključujućih medicinskih stanja i/ili dob. Dakle, čimbenici rizika za razvoj težeg oblika bolesti su životna dob (< 12 mjeseci ili > 60 godina) i komorbiditeti: kardiovaskularna bolest, arterijska hipertenzija, dijabetes, kronična plućna bolest, kronična bubrežna bolest, maligna bolest, prirođena ili stečena imunodeficijencija, adipozitet. Remdesivir se daje što je prije moguće, a unutar sedam dana od prvih simptoma bolesti.
- Primjenjuje se tri dana u dozi od 200 mg i.v. prvi dan, zatim 100 mg i.v. drugi i treći dan, za jednog pacijenta četiri bočice. Prema smjernicama, remdesivir se treba primjenjivati u bolnici i bolesnike treba pratiti najmanje jedan sat nakon primjene infuzije. Remdesivir se preporuča za hospitalizirane bolesnike s težom pneumonijom (SpO2 <93 posto) koji imaju urednu bubrežnu funkciju. U početku su mnoge ustanove ograničavale početak liječenja na one kojima je potreban kisik. Na temelju studije Adaptive Covid-19 Treatment Trial (ACTT-1[15]), sponzoriranoj od NIH, remdesicir se pokazao najkorisnijim ako se daje za tešku bolest COVID-19 prije mehaničke ventilacije, što smanjuje duljinu boravka u bolnici s 15 na 10 dana. Ispitivanja SOLIDARITY i DisCoVeRy nisu pokazala koristi u pogledu smrtnosti, ali obje studije su bile otvorene, bez placeba. Ispitivanje SOLIDARITY (veliko ispitivanje SZO) imalo je remdesivir kao jednu od četiri skupine lijekova i nije se dokazala prednosti u pogledu smrtnosti, duljini boravka ili smanjenja potrebe za mehaničkom ventilacijom. Skupina bolesnika kojoj je potreban kisik, ali nisu kritično bolesni, u ispitivanju DisCoVeRy imali su kraće trajanje boravka, slično kao kod ACTT-1. Američke smjernice (NIH, IDSA) nastavljaju podržavati primjenu lijeka. Potrebno je prije upotrebe procijeniti bubrežnu funkciju, testove jetrene funkcije kao i sintetsku funkciju jetre, protrombinsko vrijeme (PT INR). Ne koristi se ako se pojave reakcije preosjetljivosti, kod teškog oštećenja bubrežne funkcije i ako su jetreni testovi 10 puta veći od normale. Možda bi to bio tretman izbora za one pacijente koji nisu podobni za Paxlovid i ako učinkovito mAb nije dostupno – navodi liječnica.
Uskoro stiže Paxlovid
Što znanstvena zajednica kaže o učinkovitosti Paxlovida koji, iako je odobren u EU, dosad nije bio dostupan u Hrvatskoj?
- Očekujemo da će lijek nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid) brzo biti dostupan u Republici Hrvatskoj za izvanbolničku i bolničku uporabu. Nirmatrelvir je SARS-CoV-2 3CL pro inhibitor proteaze pojačan ritonavirom. Prema FDA EUA, registriran je za upotrebu kod osoba u dobi od 12 godina i više s blagim do umjerenim COVID-19 (dakle bez teškog, kritičnog COVID-19) koji imaju čimbenike rizika za razvoj teške bolesti i imaju simptome pet dana ili kraće. U pravilu se radi o ambulantnim bolesnicima. Nirmatrelvir 300 mg (dvije tablete od 150 mg) + ritonavir 100 mg se uzima dva puta dnevno tijekom pet dana. Ima preporuku za doziranje kod oštećene bubrežne funkcije i potrebno je provjeriti interakcije s ostalim lijekovima koje pacijent uzima. Naime, istodobna primjena s lijekovima koji se metaboliziraju putem jetrenih enzima CYP3A mogu povisiti ili smanjiti razine lijeka i uzrokovati potencijalno po život opasne probleme odnosno smanjiti razine nirmatrelvira/ritonavira.
Ne smije se koristiti za postekspozicijsku profilaksu (PEP) niti za predekspozicijsku profilaksu (PrEP). Kod liječenja Paxlovidom u zadnje vrijeme se opisuje povrat simptoma i prisutnost antigena. Procjene ispitivanja su da se javlja najmanje u oko dva posto, a vjerojatno i više. Randomizirana kontrolirana studija EPIC-HR uključila je necijepljene ambulantne odrasle osobe s blagim oblikom COVID-19 koji su pet dana primali Paxlovid u usporedbi s placebom. Primarni cilj bio je hospitalizacija unutar 28 dana ili smrtni ishod. Privremena analiza 2085 sudionika pokazala je da je osmero bolesnika (0,8 posto) u skupini koja je primala nirmatrelvir prema 66 (6,3 posto) u skupini koja je primala placebo postiglo primarni cilj impresivnog relativnog smanjenja rizika od 88 posto (p=0,001). Lijek je za sada bez značajnih neželjenih reakcija – ističe sugovornica.
Spasonosan lijek?
Postoji li uopće lijek kojega sa sigurnošću možemo nazvati spasonosnim za rizične skupine kojima COVID-19 može donijeti komplikacije ili dovesti do fatalnog ishoda?
- Kada se radi o epidemiji, posebno pandemiji neke zarazne bolesti, ključno je bilo proizvesti učinkovito i sigurno cjepivo. Cilj je bio prevenirati tešku bolest ili smrt uzrokovanu novim koronavirusom. Današnja znanost i medicina dokazale su da imaju znanje, resurse i snagu za pronalazak revolucionarnog cjepiva, a uz solidarni COVAX program, cjepiva su ponuđena gotovo svakom čovjeku na ovom svijetu. Zato, ako govorimo o spasonosnom lijeku, to može biti samo cjepivo koje će nas izvući iz ove zdravstvene krize. I virusu je cilj preživljenje, rješenje je prevencija i suživot kad virus evoluira u endemički oblik sezonske infekcije. Dokazana je međuovisnost zdravlja ljudi, zdravlja životinja i kvaliteta okoliša, i mjere su usmjerene na unapređenje i poboljšanje zajedničkog zdravlja – poručuje prim. dr. Ljiljana Betica Radić.
