Tim znanstvenika i liječnika, predvođenih prof.dr.sc. Draganom Primorcem iz Specijalne bolnice Sv. Katarina u suradnji sa znanstvenicima iz slovenskih biotehnoloških tvrtki Educell i Biobanka, upravo je objavio prikaz slučaja (Case report) uspješnog eksperimentalnog liječenja pacijenta s teškim oblikom COVID-19 i razvijenim akutnim respiratornim distres sindromom (ARDS) kao glavnom komplikacijom ove bolesti, u znanstvenom časopisu Croatian Medical Journal (CMJ).
Eksperimentalno liječenje provedeno je u Kliničkom bolničkom centru Split, postupkom transplantacije alogenih (od imunosno neistovjetnog donora) mezenhimalnih matičnih stanica izdvojenih iz koštane srži zdravog donora, prvi je takav postupak primijenjen u Hrvatskoj. Ovaj pionirski postupak liječenja oboljelih od COVID-19 u svijetu je do sada uspješno primijenjen u svega nekoliko slučajeva, a činjenica da je izveden u Republici Hrvatskoj snažno pozicionira hrvatsko zdravstvo na svjetskoj sceni.
U liječenje pacijenta kao i u eksperimentalnu primjenu mezenhimalnih matičnih stanica uz prof.dr.sc. Primorca, bili su uključeni doc.dr.sc. Sanda Stojanović Stipić, Dr. Mileva Frankić, prof.dr.sc. Ivo Ivić, doc.dr.sc. Daniela Marasović Krstulović iz KBC Split, dr.sc. Marko Strbad, dr.sc. Lenart Girandon i dr.sc. Ariana Barlič iz Educell-a i Biobanke, doc.dr.sc. Irena Jukić i dr.sc. Ana Hećimović iz Hrvatskog Zavoda za transfuzijsku medicinu, dr.sc. Beata Halassy iz Laboratorija za imunokemiju i biokemiju Centra za istraživanje i prijenos znanja u biotehnologiji Sveučilišta u Zagrebu te dr. Vid Matišić i dr. Vilim Molnar iz Specijalne bolnice Sv. Katarina.
U prikazu slučaja COVID-19 bolesnika objavljenog u CMJ-u, detaljno se opisuju sve faze liječenja standardnim terapeutskim postupcima. Usprkos kvalitetnoj i pravovremenoj skrbi, pacijent je razvio tešku kliničku sliku COVID-19 s akutnim respiratornim distres sindromom, nakon čega je intubiran i stavljen na respirator. Budući da su sve dostupne terapijske opcije bile iscrpljene te s obzirom na opsežnost upalnih promjena koje su zauzimale gotovo cijela pacijentova pluća, nadležni liječnički tim odlučio je pokušati pomoći pacijentu primjenom mezenhimalnih matičnih stanica.
- Nedvojbeno je da mezenhimalne matične stanice imaju golemi potencijal u liječenju oboljelih od Covid-19 s teškom kliničkom slikom, a uz nas slične rezultete su dobili i kolege iz Izraela i SAD-a. Ipak najvažnije je da su mezenhimalne matične stanice sigurna terapijska opcija s minimalnim ili nikakvim nuspojavama, no velikim terapeutskim učinkom, o čemu svjedočimo na stotinama bolesnika s osteoartritisom koje smo uspješno liječili.
O tome stalno govori i "otac" mezenhimalnih matičnih stanica prof. dr. Arnold Caplan. Svi koji smo u ovoj problematici duboko smo uvjereni da bi rezultati liječenja ovom metodom bili optimalni kad bi liječenje mezenhimalnim matičnim stanicama uključili u ranijoj fazi, prije pojave akutnog resporatornog distres sindroma, kad bi zapravo njihov imunomodulatorni, protuupalni i regenerativni učinak došao do punog izražaja - kazao je profesor Primorac za Slobodnu Dalmaciju.
Nakon pribavljanja potrebnih suglasnosti i odobrenja Etičkih povjerenstava, započela je sistemska (intravenozna) aplikacija alogenih (od imunosno neistovjetnog donora) mezenhimalnih matičnih stanica (MSC), prethodno izdvojenih iz koštane srži zdravog donora i uzgojenih u laboratorijskim, strogo kontroliranim uvjetima sukladno regulativi Europske Unije. Postupak transplantacije mezenhimalnih matičnih stanica rađen je tri puta u razmaku od nekoliko dana, a tijekom svakog postupka ordinirano je 106 mezenhimalnih matičnih stanica/kg pacijenta. Nakon postupka transplantacije mezanhimalnih matičnih stanica kliničko stanje bolesnika se značajno popravilo te je nedugo nakon primjene treće doze mezenhimalnih matičnih stanica bio skinut s respiratora te zatim prebačen s intenzivne skrbi na regularni odjel. Povoljne promjene u kliničkoj slici pacijenta bile su praćene i mjerenjem ciljanih biokemijskih biljega. Nakon uspješnog bolničkog liječenja pacijent je otpušten na kućno liječenje gdje uspješno nastavlja svoj oporavak bez značajnih nuspojava na primijenjenu terapiju.
Rezultati ranijih studija rađenih u Specijalnoj bolnici Sv. Katarina, sugeriraju da intra-artikularna primjena autolognog mikrofragmentiranog masnog tkiva koje sadrži mezenhimalne matične stanice kod pacijenata s osteoartritisom dovodi do povećanja glikozaminoglikana u hijalinoj hrskavici što posljedično prati smanjenje boli te poboljšanje pokretljivosti promatranih pacijenata. Upravo u području liječenja osteoartritisa mezenhimalnim matičnim stanicama, Specijalna bolnica Sv. Katarina pozicionirala se kao jedan od Europskih lidera. S druge strane, tim stručnjaka za staničnu terapiju u Educell-u, i Biobanki, od 1997 upotrebljava i razvija najnaprednije tehnologije na području liječenja matičnim stanicama, a prvi rezultati sugeriraju golem učinak ovih stanica u suzbijanju, ali i liječenju akutnog respiratornog sindroma (ARDS), koja se pojavljuje kod bolesnika s teškom kliničkom slikom COVID-19.
Mezinhimalne matične stanice, koje neki zovu mezenhimalne stromalne stanice ili odnedavno „medicinal signaling cells“ pripadaju grupi pluripotentnih matičnih stanica, odnosno one se u laboratorijskim uvjetima mogu diferencirati (usmjeriti) u mnoštvo različitih stanica mezenhimalnog porijekla poput stanica hrskavice, koštanih stanica, mišićnih ili masnih stanica. Prijašnje studije u laboratorijskim uvjetima godinama su sugerirale kako je to njihov primarni mehanizam djelovanja kojim djeluju na regeneraciju različitih tkiva.
Međutim, recentnija istraživanja (klinička i predklinička) ukazuju kako one učinak ostvaruju parakrine sekrecije bioaktivnih faktora u svoj okoliš, čime direktno utječu na ponašanje okolnih stanica u tom tkivu. Mezenhimalne matične stanice se mogu izdvojiti iz raznih tkiva, uključujući koštanu srž, pupkovinu, amnionsku tekućinu, masno tkivo, itd. Znanstvena istraživanja utvrdila su kako se ova vrsta stanica ne može transformirati u maligne stanice niti one mogu stimulirati malignu transformaciju stanica. Osim toga, mezenhimalne matične stanice ne posjeduju glavni sustav tkivne snošljivosti MHC II putem kojeg se predočuju stanični antigeni CD4+ limfocitima, a kojim se potiče produkcija odgovarajućih protutijela. Zbog te je činjenice uvelike olakšana njihova transplantacija, jer posjeduju tzv. imunoprivilegirani status, odnosno one se mogu transplantirati između ne srodnih donora.
Trenutno se u svijetu provode brojna istraživanja kako bi se pobliže odredili točni mehanizmi djelovanja MSC. Valja imati na umu činjenicu da je njihovo djelovanje lokalno na razini oštećenog tkiva, ali sa posljedičnim utjecajem na cijeli organizam te je stoga iznimno važan način njihove aplikacije. U kliničkoj praksi danas najčešći način aplikacije mezenhimalnih matičnih stanica je lokalan, na primjer u zglob koljena za liječenje već spomenutog osteoartritisa. Drugi način aplikacije mezenhimalnih matičnih stanica je sistemski, odnosno putem venskog ili arterijskog puta. Studije koje su proučavale sistemski učinak mezenhimalnih matičnih stanica provodile su se i prije vremena SARS-CoV-2 pandemije u liječenju raznih kliničkih sindroma: moždanom udaru, graft-versus-host
Mezenhimalne matične stanice izazivaju snažan protuupalni učinak putem sekrecije protuupalnih citokina i kemokina poput IL-10, TGF-beta, prostaglandina E2 (PGE2) i drugih. Uz to one također pospješuju regeneraciju tkiva te sprečavaju apoptozu (programiranu smrt stanica) te ožiljkavanje, uključujući i regeneraciju epitela i endotela krvnih žila, čije je oštećenje u oboljelih od COVID-19 ključan razlog sustavnog oštećenja tkiva. Navedeni učinak ostvaruje se putem brojnih faktora uključujući EGF, KGF, HGF, VEGFA, PGE2, itd. Osim toga, mezenhimalne matične stanice imaju jak antibiotski učinak posredstvom „prirodnog antibiotika“, molekule LL-37. Posebno značajna je njihova uloga u indukciji promjene fenotipa tkivnih makrofaga iz proinflamatornog M1 fenotipa u tzv. anti-inflamatorni M2 fenotip makrofaga, čija je uloga ključna, između ostalog i u tkivnom popravku.
Poznato je kako je ARDS (koji nastaje zbog prejakog imunosnog odgovora pacijenta) jedan od glavnih krivaca za teške kliničke slike i često fatalne posljedice COVID-19 bolesti, stoga je logičan slijed postupaka i znanstveno-kliničkog promišljanja bio translacija znanja prikupljenih iz prijašnjih studija na rješavanje problema presnažnoga imunosnog odgovora kod pacijenata sa COVID-19. Zbog njihovog imunomodulatornog svojstva kojim vrlo učinkovito suprimiraju upalu, sprječavaju destrukciju i ožiljkavanje tkiva te potiču stanice na regeneraciju, mezenhimalne matične stanice pružaju jedinstveno oružje u borbi s COVID-19 koje pruža nadu najtežim pacijentima.
Autori upravo objavljenog članka ističu da je potrebno napraviti šira ispitivanja kako bi se aplikacija mezenhimalnih matičnih stanica uvela u rutinsku kliničku praksu za liječenje COVID-19 pacijenata s teškim akutnim respiratornim distres sindromom i drugim komplikacijama vezanim uz ovu bolest, sukladno sa smjernicama dobre kliničke prakse. Preduvjeti za izdavanje suglasnosti za primjenu ovog postupka od strane regulatornih tijela poput HALMED-a i EMA-e su završene kliničke studije na većoj populaciji s ciljem utvrđivanja sigurnost i djelotvornost primjene mezenhimalnih matičnih stanica. U svijetu se trenutno provodi preko 70 kliničkih ispitivanja s ciljem utvrđivanja sigurnosti i učinkovitosti sistemski apliciranih mezenhimalnih matičnih stanica pri liječenju COVID-19 pacijenata s teškom kliničkom slikom.
Do sada je objavljeno 5 studija koje su ukupno uključile 195 pacijenata (110 u promatranim skupinama, 85 u kontrolnim skupinama (placebo ili nisu primili MSC)). Svim objavljenim studijama zajedničko je korištenje alogenih (od imunosno neistovjetnog donora) mezenhimalnih matičnih stanica porijekla pupčane vrpce ili posteljice sistemskim putem kod teških oblika COVID-19. Nedavno objavljena meta-analiza u časopisu Stem Cells Translational Medicine je pokazala da u svim obrađenim kliničkim studijama, sistemska aplikacija mezenhimalnih matičnih stanica nije rezultirala nikakvim značajnim nuspojavama, dok su eventualne blage nuspojave spontano nestale. Optimistični su podatci o boljem preživljenju pacijenata kojima su ordinirane mezenhimalne matične stanice u usporedbi sa kontrolnim skupinama te kraće vrijeme oporavka. Navedeno opažanje pripisuju se imunomodulatornom i protuupalnom djelovanju mezenhimalnih matičnih stanica, koje se prati nakon aplikacije u vidu pada biomarkera upale (C - reaktivnog proteina, interleukina 6, broja bijelih krvnih stanica i dr.).